NAD+дегеніміз не? Қоспалармен деңгейді қалай арттыруға болады

Барлығымыз көбірек энергия алғымыз келеді. Бірақ энергия қайдан пайда болады? Жасушалық деңгейде мұның бәрі NAD+ (никотинамид аденин динуклеотид)-дан басталады.

Сіздің денеңіздегі әрбір жасуша оған байланысты. Метаболизмнің негізінде NAD+ энергияға бай электрондарды митохондрияға жібереді, онда олар өмірдің әмбебап энергетикалық валютасы АТФ болып айналады. Онсыз сіздің жасушаларыңыз жүрек соғуын, бұлшықеттің жиырылуын немесе ойды қуаттай алмайды. NAD+сонымен қатар ДНҚ-ны зақымдануды бақылайтын, қорғанысты үйлестіретін және жасушаларға жөндеу режиміне ауысуға көмектесетін ферменттерді жандырады.¹ 

Бұл мағынада NAD+- бұл қуатты тасымалдайтын сымдар да, бірдеңе бұзылған кезде кіретін апаттық экипаж.

Ең бастысы, NAD+тұрақты болып қалмайды. Орта жаста деңгейлер жастық шыңымыздың жартысына дейін төмендеп кетуі мүмкін. NAD+пулы кішірейген сайын энергия бұзылып, жөндеу жүйелері азайып, жүйені бұзуға жақындады.*

Сондықтан NAD+қартаю ғылымының назарына айналғаны таңқаларлық емес. Жануарларда NAD+толтыру шаршаған жасушаларды өмірге қайта әкелді. Біз үшін де солай жасалуы мүмкін бе? Жауап көрінгеннен гөрі күрделірек және бұл күрделілік нақты оқиға басталатын жерде.*

NAD+денеде не істейді? 

NAD+биологияда екі басты рөл атқарады: энергияны жанарту және жөндеуге мүмкіндік береді.

Сіз жеген әрбір калория пайдалы энергияға айналмас бұрын бірнеше қадамдардан өтуі керек. Әр кезеңде NAD+ жоғары энергиялы электрондарды ұстап, оларды АТФшығаратын митохондрияларға жеткізеді.² 

NAD+ сонымен қатар жасушаларға стресске бейімделуге және төтеп беруге көмектесетін ферменттерді қуаттайды. Ең әйгілі - сертуиндер, тұрақтылықтың молекулалық реттеушілері ретінде әрекет ететін ақуыздар тұқымдасы. Олар митохондрияларды тиімді ұстайды, тотығу ағуын азайтады және қабыну сигналдарын тыныштандыру және қорғаныс жолдарын белсендіру арқылы стресске жауап береді.³ Жануарлардың модельдерінде бұл ферменттерді теру өмір сүру мерзімін 16% -ға дейін ұзартатыны, сонымен қатар жас бұлшықет пен метаболизмді сақтайтыны көрсетілген^.4 

NAD+-қа тәуелді тағы бір отбасы, PARPs (поли-ADP рибоза полимеразалары) ДНҚ-мен зақымдану үшін патрульдейді. Әрбір жасуша күн сайын мыңдаған зақымдануларға тап болады, ал PARP-лер жөндеу экипажын шақыратын тізбектерді құру үшін NAD+пайдаланады.⁵ 

Жүз жылдықтар бұл жүйенің маңыздылығының нақты дәлелін ұсынады. 100 жасқа немесе одан да көп жасқа толған адамдар кіші бақылаушыларға қарағанда PARP белсенділігін күшейте түседі, бұл ДНҚ-ны қалпына келтірудің әдеттен тыс берік қабілетін көрсетеді.⁶ 

Бірақ міне, руб. PARP әрекетке шыққан сайын, ол NAD+ молекулалары арқылы жанып кетеді. ДНҚ зақымдануы жас ұлғайған сайын, PARP белсенділігі бассейнді ағызып, сиртуиндер мен энергия алмасуы үшін NAD+ аз қалдырады.⁷ Бұл азаятын ресурс бойынша жасушалық тартылуға әкеледі. 

Бұл бізді мәселенің негізгі мәніне әкеледі. 

Қартайған сайын NAD+-мен не болады?

NAD+деңгейлері жасына қарай тұрақты төмендейді, ересек жастағы жыл сайын шамамен 4% төмендейді. Бұл көп нәрсе сияқты көрінбеуі мүмкін, бірақ ол тез қосылады. Сіз 40 жасқа дейін сіздің NAD+сіздің жиырмасыншы жылдарыңызбен салыстырғанда үштен бірінен астамға төмендеп кетуі мүмкін.⁸ Және ол сол жерден төмен түседі.

NAD+ тайып бара жатқанда, оған тәуелді ферменттер құлдырай бастайды. Ал ұяшықтың ішінде ақысы анық. 

Қартайған тышқандарда митохондриялар жастық шақтың АТФ-ның жартысына жуығын ғана шығарады, бұл олардың жасушаларында болған энергияның жартысын ғана шығарады. Және бұл жетіспеушілік NAD+азаюымен және сиртуин белсенділігінің сөнуіне тікелей байланысты.⁹ 

Дегенмен сурет мүлде күңгірт емес. 

Ғалымдар дәл осы кеміргіштерде NAD+қалпына келтіргенде, олардың митохондриялары жас өнімділігіне қайта оралды. АТФ шығысы қайта көтерілді, сиртуин белсенділігі күшейді және жасушалар қуат көзін тиімді түрде қайта зарядтады.

Сонымен, айқын сұрақ мынада, біз адамдарда да солай істей аламыз ба?

NAD+-ді тікелей толықтыра аламыз ба?

Шешім қарапайым болып көрінеді: NAD+таблеткаға салыңыз! Бірақ биология, шын мәнінде, оны оңай етпейді.

Асқорыту жолында NAD+ қанға жетпес бұрын ферменттермен бөлшектеледі. Сіздің жасушаларыңыздың көретіні бүлінбеген молекула емес, фрагменттер және бұл бөліктерді қайта өңдеу өте тиімді емес.¹⁰ 

Оның орнына дене витаминінің B3кішірек формаларын сіңіруді жөн көреді, содан кейін белгіленген метаболикалық жолдар арқылы жасушалардағы NAD+қалпына келтіреді. Сондықтан біз NAD+өзіне емес, осы прекурсорларға назар аударамыз.

Дене NAD+қалай шығарады?

NAD+тұтас алуға болмайтындықтан, ұяшықтар оны өндіру үшін ішкі құрастыру желілеріне сүйенеді. 

B3-тің әртүрлі формалары әртүрлі биологиялық жолдарға сүйенеді, іс жүзінде NAD+-де жақындастыратын жеке жолдарды алады.

Ниацин

Ниацин бауырда, бүйректе және ішекте қатты жүретін NAD+мамандандырылған жедел жолы - Преисс-Хендлер жолына қоректенеді.¹² Бұл органдар ағзаның өндірістік орталықтары болып табылады: қандағы қантты басқару, майларды ыдырату, химиялық заттарды детоксикациялау және қоректік заттарды өңдеу. Бұл процестердің барлығы NAD+үлкен мөлшерде жанып кетеді. 

Бірақ мәселе бар. Жоғары дозаларда ниацин ыңғайсыз жуу және басқа жанама әсерлерді тудырады,¹³ , NAD+қолдау үшін жалғыз ниацинге сенуді қиындатады. 

Ниацинамид

Ниацинамид (NAM) NAD+үшін дененің негізгі қайта өңдеу жолы болып табылатын құтқару жолы арқылы жұмыс істейді. NAD+қолданылған сайын, ол ниацинамидті артта қалдырады.¹⁴ Оны қалдықтарға жіберудің орнына, жасушалар оны қалпына келтіріп, жаңа NAD+жасау үшін құтқару жолымен қайта іске қосады. 

Бұл жол бүкіл ағзадағы NAD+ метаболизмінің тірегі болып табылады. Ол әсіресе қаңқа бұлшықеті, мижәне иммундық жүйе сияқты жоғары сұранысқа ие тіндерде ыстық болады - мұнда NAD+ айналымы қуат қозғалысына, танымға және қорғанысқа тынымсыз.¹⁵ 

Тағы да, компромис бар. Жоғары тұтыну кезінде артық ниацинамидті тазарту керек. Дене мұны метилдендіру арқылы жасайды, яғни фолат немесе SAMe сияқты қоректік заттардан алынған метил топтарын қосу.¹⁶ Бұл тазарту ДНҚ-ны жөндеу және нейротрансмиттерлерді өндіру сияқты басқа жұмыстарға қажетті молекулалық ресурстарды жинай алады. 

Никотинамид рибозид (NR)

Никотинамид рибозиді (NR) - B3 отбасына кеш қосымша, алғаш рет 2004 жылы анықталған.¹⁷ Оны ерекшелендіретін нәрсе - оның NAD+-ге арнайы қақпа ретінде әрекет ететін өзінің арнайы ферменттері, NR киназалары бар, оны тікелей құтқару жолына қосады. Бір қызығы, бұл мамандандырылған техника ашытқыдан адамдарға дейін сақталған, өйткені биология бұл жолды “жоғалту үшін тым маңызды” деп белгілеген сияқты.

Бұл тиімділік адамдарда көрінеді. Барлық NAD+прекурсорларының ішінде NR қауіпсіздік пен тиімділік бойынша адамның ең мықты тәжірибесін құрды және ол салыстырмалы түрде төмен дозаларда NAD+айтарлықтай арттыра алады. 2019 жылғы клиникалық зерттеуде небәрі 300 мг тәуліктік доза сегіз апта ішінде толық қандағы NAD+-ды шамамен 50% -ға арттырды.¹⁸* 

Бұл прекурсорлардың әрқайсысы NAD+тарихының әр түрлі бөлігін баяндайды. Ешқайсысы оқшауланғанда мінсіз емес, бірақ олар бірге NAD+қолдау стратегиясын ашады. 

Міне, мұны қалай іске асыруға болады.

NAD+қолдау туралы қалай ойлауымыз керек?

1. Биологияның резервтік жүйелерін пайдаланыңыз

NAD+прекурсорларының барлығы бірдей маршрутпен жүрмейді немесе бірдей бағыттарға бірдей тиімділікпен жетпейді. 

• Ниацин ішек сияқты метаболикалық орталықтарда ең белсенді болатын жолмен қоректенеді.¹² 
• Ниацинамид құтқару жолы арқылы жұмыс істейді, әсіресе иммундық жүйе мен ми сияқты жоғары айналымды тіндерде маңызды.¹⁵
• Никотинамид рибозиді құтқару жолына да қоректенеді, бірақ ол әсіресе бауырда, бүйректе, және бұлшықеттебелсенді болатын өз ферменттеріне (NRK) сүйенеді.^19,20 

Бұл “еңбек бөлінісі” бірден көп прекурсордың орташа дозалары бір жолды шамадан тыс жүктеуден гөрі жұмыс жүктемесін таратып, биологияның өз дизайнын жақсы айнауы мүмкін екенін білдіреді.

Негізгі ақпарат: Кеңірек қолдау үшін ниацин, ниацинамид және NR сияқты NAD+прекурсорларының қоспасын пайдаланыңыз.

2. Метилдеу ауыртпалығын теңестіріңіз

Артық ниацинамидті (және аз дәрежеде басқа В3) тазарту керек. Дене мұны метил топтарын бекіту арқылы жасайды, олар ДНҚ жөндеу, нейротрансмиттерлер және детоксикация үшін де қолданылады. Уақыт өте келе жоғары дозалар бұл жүйені ауырлатуы мүмкін.

Негізгі ақпарат: Тепе-теңдікте қалу үшін кез-келген NAD+ прекурсорларын метилфолат, В12 витаминіжәне бетаин (немесе холин) сияқты метил донорларымен жұптаңыз.*

3. Құтқару жүйесін баптаңыз

Прекурсорларды жеткізу бүкіл оқиға емес. Дененің NAD+қолданылғаннан кейін оны қаншалықты жақсы қайта өңдейтіні бірдей маңызды. Бұл қайта өңдеу жұмысы NAMPT (никотинамид фосфорибосилтрансфераза) деп аталатын ферментке байланысты.¹⁴ NAMPT неғұрлым белсенді болса, жасушалар NAD+әр молекуласын соғұрлым тиімді соза алады. 

Кейбір өсімдік қосылыстары тепе-теңдікті қиюға көмектеседі. Өсімдіктер зиянкестер немесе қатты күн сәулесі сияқты күйзеліске ұшыраған кезде, олар қорғаныс қосылыстарын тудырады, олар біз оларды тұтынған кезде өз жасушаларымыз үшін жұмсақ стресс сигналдары ретінде әрекет етеді.²¹

Ресвератрол көрнекті мысал болып табылады. Төмен және орташа дозаларда ол митохондриялардың тиімдірек жұмыс істеуіне ұшқынын тигізеді және NAMPT-ді белсендіреді, бұл NAD+қайта өңдеудің тиімділігін арттырады.^22,23*

Жүзім тұқымының проантоцианидиндері осы рөлге тағы бір қызықты кандидатты ұсынады. Жануарларға арналған тәжірибелерде олар NAMPT-ді жоғарылататыны және белгілі бір тіндерде NAD+жоғарылататыны көрсетілді.^24,25 

Бұл өсімдік сигналдары нәзік биохимиялық қозулар сияқты әрекет етеді, бұл сізге NAD+әр молекуласынан көбірек жүгіріс алуға көмектеседі.

Негізгі ақпарат: NAD+ прекурсорларын ресвератрол немесе жүзім тұқымының проантоцианидиндері сияқты өсімдіктен алынған күшейткіштермен жинаңыз.

*Бұл мәлімдемелерді Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы бағалаған жоқ. Бұл өнім кез-келген ауруды диагностикалауға, емдеуге, емдеуге немесе алдын алуға арналмаған.

Әдебиеттер:

1. Канто С, Мензиес К.Дж., Ауеркс Дж. NAD (+) метаболизмі және энергетикалық гомеостазды бақылау: митохондрия мен ядро арасындағы теңдестіру әрекеті. Ұяшық метаб. 2015; 22 (1): 31-53.
2. Боган К.Л., Бреннер С. Никотин қышқылы, никотинамид және никотинамид рибозиді: адамның тамақтануындағы NAD+ прекурсорлық дәрумендерінің молекулалық бағасы. Аннур Рев. 2008; 28:115-30.
3. Шарма А, Махур П, Мутукумаран Дж, Сингх А.К., Джайн М. Адам сиртуиндерінің құрылымына, функциясына және реттелуіне жарық түсіру: жан-жақты шолу. 3 Биотехнология. 2023; 13 (1) :29.
4. Сатох А, Брейс С.С., Ренсинг Н, Клифтен П, Возняк Д.Ф., Герцог ЭД, Ямада К.А., Имай С. Sirt1 DMH және LH-де Nk2 гомеобокс 1 реттеу арқылы тышқандардың өмір сүру ұзақтығын ұзартады және қартаюды кешіктіреді. Ұяшық метаб. 2013; 18 (3): 416-30.
5. Уилк А, Хаят Ф, Каннингем Р, Ли Дж, Гараваглия С, Замани Л, Феррарис Д.М., Сикора П, Эндрюс Дж, Кларк Дж, Дэвис А, Чалоин Л, Рицзи М, Мигауд М, Собол Р.В. Жасушадан тыс NAD+ CD73 белсенділігіне тәуелсіз PARP-тәуелді ДНҚ-ны жөндеу қабілетін арттырады. Ғылыми република 2020; 10 (1): 651.
6. Муирас М.Л., Мюллер М, Шахтер Ф, Бюркле А. Центариандардан лимфобластоидты жасуша желілерінде поли (АДП-рибоза) полимераза белсенділігінің жоғарылауы. Дж Моль Мед (Берл). 1998; 76 (5): 346-54.
7. Массуди Х, Грант Р, Брейди Н, қонақ Дж, Фарнсворт Б, Гилемин Г.Ж. Адам тініндегі тотығу стрессі мен NAD+ метаболизмінің жасына байланысты өзгерістер. PLoS One. 2012; 7 (7): e42357.
8. Клемент Дж, Вонг М, Полжак А, Сачдев П, Брейди Н. Плазмалық NAD+ метаболомы “қалыпты” қартаю кезінде реттелмеген. Жасару рез. 2019; 22 (2): 121-30.
9. Гомес АП, Баға NL, Линг А.Ж., Мослехи Дж.Дж., Монтгомери М.К., Раджман Л, Уайт Дж.П., Теодоро Дж.С., Вранн CD, Хаббард Б.П., Меркен Э.М., Палмейра СМ, де Кабо Р, Роло АП, Тернер Н, Белл EL, Синклер Д.А. NAD+төмендеуі қартаю кезінде ядролық-митохондриялық байланысты бұзады псевдогипоксиялық күйді тудырады. Ұяшық. 2013; 155 (7): 1624-38.
10. Ше Дж, Шэн Р, Цинь Ж. Никотинамид аденин динуклеотид прекурсорларының фармакологиясы және ықтималды салдары. Қартаю 2021 жылдың желтоқсан; 12 (8): 1879-97.
11. Коваррубиас А.Ж., Перроне Р, Гроцио А, Вердин Э. NAD+ метаболизмі және оның қартаю кезіндегі жасушалық процестердегі рөлі. Нат Рев Моль Селл Биол. 2021; 22 (2): 119-41.
12. Хара Н, Ямада К, Шибата Т, Осаго Х, Хашимото Т, Цучия М. Никотин қышқылы арқылы жасушалық NAD деңгейінің жоғарылауы және адам жасушаларына никотин қышқылы фосфорибосилтрансферазаның қатысуы. Дж Биол Хем. 2007; 282 (34): 24574-82.
13. Джаваид А, Мудават С.Л. Ниацинмен индукцияланған шайылу: механизмі, патофизиологиясы және болашақ перспективалары. Арка биохемы биофизі. 2024; 761:110163.
14. Револло Дж.Р., Гримм А.А., Имай С. Никотинамид фосфорибосилтрансферазаның көмегімен NAD биосинтезі жолы сүтқоректілер жасушаларында Sir2 белсенділігін реттейді. Дж Биол Хем. 2004; 279 (49): 50754-63.
15. Пэн А, Ли Дж, Син Дж, Яо Ю, Ниу Х, Чжан К. Никотинамид фосфорибозил трансферазаның (NAMPT) функциясы және оның аурулардағы рөлі. Алдыңғы Моль Биосци. 2024; 11:1480617.
16. Краус Д, Ян Q, Конг Д, Банктер А.С., Чжан Л, Роджерс Ж.Т., Пиринен Е, Пулинилкунил ТС, Гонг Ф, Ван ЙК, Цен Й, Сауве АА, Асара ДжМ, Перони ОД, Мониа Б.П., Бханот С, Альхонен Л, Пуигсервер П, Кан Б.Б. Никотинамид N-метилтрансферазаның нокауны диетадан туындаған семіздіктен қорғайды. Табиғат. 2014; 508 (7495): 258-62.
17. Биегановски П, Бреннер С. Никотинамид рибозидінің қоректік зат ретінде ашылуы және сақталған NRK гендері саңырауқұлақтар мен адамдарда NAD+-ға Preiss-Handler тәуелсіз жолын орнатады. Ұяшық. 2004; 117 (4): 495-502.
18. Конзе Д, Бреннер С, Крюгер CL. Дені сау артық салмақты ересектерге рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуде NIAGEN (никотинамид рибозид хлориді) ұзақ уақыт енгізудің қауіпсіздігі мен метаболизмі. Ғылыми република 2019; 9 (1): 9772.
19. Ратайчак Дж, Джоффрауд М, Траммелл С.А., Рас Р, Канела Н, Бутант М, Кулкарни С.С., Родригес М, Редпат П, Мигауд М.Е., Ауеркс Дж, Янес О, Бреннер С, Канто С. NRK1 сүтқоректілер жасушаларында никотинамид мононуклеотид және никотинамид рибозидінің метаболизмін бақылайды. Нат Коммун. 2016; 7:13103.
20. Флетчер Р.С., Ратайчак Дж, Дойг Л.А., Оки Л.А., Каллингем Р, Да Силва Ксавье Г, Гартен А, Элхасан Й.С., Редпат П, Мигауд М.Е., Филп А, Бреннер С, Канто С, Лавери Г.Г. Никотинамид рибозид киназалары қаңқа бұлшықеті жасушаларында никотинамид мононуклеотид пен никотинамид рибозидінің метаболизміне делдалдық жасауда резервтілік көрсетеді. Моль Метаб. 2017; 6 (8): 819-32.
21. Стиллер А, Гаррисон К, Гурдюмов К, Кеннер Дж, Ясмин Ф, Йейтс П, Сонг Б.Х. Жаратылыстармен күресуден бастап өмірді құтқаруға дейін: өсімдіктерді қорғаудағы және адам денсаулығындағы полифенолдар. Инт Дж Мол Си. 2021; 22 (16): 8995.
22. С, Пенке М, Горски Т, Пецольд-Квинке С, Дамм Г, Гебхардт Р, Киесс В, Гартен А. Ресвератрол гепатокарцинома жасушаларында және адамның бастапқы гепатоциттерінде NAMPT және SIRT1 дифференциалды реттейді. PLoS One. 2014; 9 (3): e91045.
23. Лан Ф, Вайкель К.А., Качиседо Дж.М., Идо Ю. Ресвератрол-индукцияланған AMP-белсендірілген протеин-киназаның активтенуі жасуша типіне тәуелді: клиникалық қолдану үшін негізгі зерттеулерден алынған сабақтар. Қоректік заттар. 2017; 9 (7): 751.
24. Рибас-Латре А, Базелга-Эскудеро Л, Казанова Е, Арола-Арнал А, Сальвадор М.Ж., Бладе С, Арола Л. Диеталық проантоцианидиндер егеуқұйрық бауырында BMAL1 ацетилденуін, Nampt экспрессиясын және NAD деңгейін модуляциялайды. Ғылыми република 2015; 5:10954.
25. Арагонес Г, Суарес М, Ардид-Руис А, Винаиха М, Родригес М.А., Корреиг Х, Арола Л, Бладе С. Диеталық проантоцианидиндер сау егеуқұйрықтарда бауыр NAD+ метаболизмін және SIRT1 экспрессиясы мен белсенділігін дозаға тәуелді түрде арттырады. Ғылыми република 2016; 6:24977.